Prevenire le dislipidemie

oltre la monacolina K

A cura del Team R&D di TL Pharma

Sommario

Parole chiave
Riassunto
Introduzione
Monacolina K da riso rosso fermentato
Integratori alimentari “Monacolina K-free” per il benessere cardiovascolare
Il caso dei polifenoli
Bibliografia

Parole chiave: colesterolo, monacolina K, antiossidante, riso rosso fermentato, polifenoli.

Riassunto

Le dislipidemie sono caratterizzate dall’alterazione dei livelli di lipidi nel sangue e contribuiscono allo sviluppo di malattie cardiovascolari. La prevenzione attraverso uno stile di vita sano ed una corretta alimentazione è la strategia principale per il benessere cardiovascolare, tuttavia, in alcuni casi può non essere sufficiente, pertanto diventa essenziale l’assunzione di integratori alimentari ad azione ipolipemizzante. In caso di alto rischio cardiovascolare si ricorre invece al trattamento farmacologico.

In ambito di prevenzione nutraceutica, recenti casi di intossicazione segnalati in Giappone (gennaio 2024) legati all’assunzione di monacoline da riso rosso fermentato hanno alimentato ulteriori preoccupazioni circa la sicurezza d’impiego delle stesse, pertanto, è opportuno avviare un’azione di monitoraggio circa i suoi effetti.

Considerata l’elevata incidenza delle patologie cardiovascolari e l’importanza dell’integrazione alimentare al fine di ridurre i rischi cardiovascolari TL PHARMA offre da tempo delle alternative valide ai prodotti nutraceutici a base di monacolina superando i relativi limiti di sicurezza, al fine di fare salute in modo naturale.

TL Pharma sviluppa integratori alimentari “monacolina K-free” per il benessere cardiovascolare a base di sostanze di origine vegetale dalle note proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, ipolipemizzanti, ipoglicemizzanti, antinfiammatorie, in formulazioni uniche pensate con un approccio di grado PHARMA, garantendo biodisponibilità, sicurezza ed efficacia nonché compliance del paziente, e portando innovazione, competizione e prodotti di qualità sul mercato.

Introduzione

Le dislipidemie, in particolare le iperlipidemie, sono caratterizzate dall’alterazione dei livelli di lipidi nel sangue, come colesterolo e trigliceridi e sono una delle principali cause delle malattie cardiovascolari come aterosclerosi, coronopatia, ischemia, vasculopatie periferiche. Le malattie cardiovascolari sono la maggior causa di morte nel mondo. Le dislipidemie sono classificate in primitive e secondarie in base all’eziologia. Le dislipidemie primitive sono causate da difetti genetici del metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine. Ad esempio l’ipercolesterolemia familiare è caratterizzata da un malfunzionamento del recettore responsabile del reuptake del colesterolo e delle LDL, che rimangono nel sangue ad alta concentrazione dove possono depositarsi e dare origine alle placche ateromasiche.  Le dislipidemie secondarie sono invece la conseguenza di patologie come obesità, diabete, insufficienza renale, o secondarie all’assunzione di farmaci nonché dislipidemie iatrogene, o all’abuso di alcol.

Il colesterolo è una sostanza prodotta dal nostro organismo, il cui nome deriva da “cole” che significa bile e “steros” che significa solido o tridimensionale. Il colesterolo ha numerose funzioni: è un componente strutturale-stabilizzante delle membrane plasmatiche, funge da precursore per la produzione di ormoni steroidei e vitamina D, è coinvolto nella produzione di acidi biliari che hanno la funzione di digestione e assorbimento dei grassi alimentari [1].

Il fegato regola il colesterolo lipoproteico circolante attraverso la secrezione epatica delle lipoproteine, bilanciata con l’assorbimento delle lipoproteine e con l’eliminazione del colesterolo principalmente tramite escrezione biliare. Dal momento che il colesterolo è una molecola lipofila, le lipoproteine hanno il ruolo di facilitare la distribuzione e/o l’assorbimento del colesterolo da e verso i tessuti del corpo [2]. Il colesterolo circola nel sangue attraverso diversi tipi di lipoproteine. Le LDL (Low Density Lipoprotein) sono note come “colesterolo cattivo”, infatti nella forma ossidata sono pro-aterogene cioè inducono la formazione di placche ateromasiche. Le HDL (High Density Lipoprotein) sono note come “colesterolo buono” ed hanno attività anti-aterogena in quanto rimuovono il colesterolo dai tessuti e lo portano al fegato per la degradazione.

La prevenzione attraverso uno stile di vita sano ed una corretta alimentazione è la strategia principale per mantenere il colesterolo nei valori fisiologici. Laddove la correzione delle abitudini alimentari e l’adozione di uno stile di vita sano non siano sufficienti, l’assunzione di integratori alimentari a base di ingredienti dalle proprietà ipolipemizzanti diventa essenziale al fine di regolare i livelli di colesterolo, in associazione ad una riduzione dell’apporto di grassi attraverso la dieta.

	Valori fisiologici (mg/dL)
Colesterolo totale	<200
LDL	<100
HDL	>60

Maggiore è il valore delle LDL maggiore è l’incidenza di problematiche cardiovascolari. Il danno cardiovascolare insorge in seguito alla formazione della placca aterosclerotica e sarà tanto maggiore quanto maggiore è l’occlusione del vaso. Di solito le placche tendono a formarsi nei punti di ramificazione del sistema cardiovascolare arterioso dove il flusso è più turbolento e quindi è più facile che si verifichino danni all’endotelio dei vasi.

Il trattamento farmacologico delle dislipidemie è necessario invece, quando uno stile di vita sano ed equilibrato, una corretta alimentazione e le misure preventive di integrazione alimentare non sono sufficienti a mantenere nei valori fisiologici i livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue. Il trattamento farmacologico può utilizzare approcci diversi come ad esempio inibire la sintesi del colesterolo (statine), impedire il riassorbimento degli acidi biliari ed aumentarne l’escrezione attraverso le feci (resine a scambio ionico), inibire l’assorbimento del colesterolo assunto attraverso il cibo (ezetimibe), aumentare la degradazione dei lipidi (fibrati). Le statine rappresentano l’opzione terapeutica di prima linea, tuttavia vi è una certa prevalenza di intolleranza a tali farmaci da parte dei pazienti, il che rappresenta un limite non trascurabile della terapia farmacologica basata sulle statine, al dì là degli effetti collaterali che possono manifestarsi (rischio di miopatia/rabdomiolisi). Sulla base degli effetti clinici nel medio-lungo termine della terapia ipolipemizzante con statine è consigliato considerare molecole con minori effetti collaterali e maggiore probabilità di aderenza.

Monacolina K da riso rosso fermentato

Gli estratti da riso rosso fermentato rappresentano gli ingredienti attivi naturali più utilizzati nell’ambito dell’integrazione alimentare per il controllo dei livelli plasmatici del colesterolo fino ad ora. Le molecole attive, le monacoline, hanno una comprovata azione ipocolesterolemizzante [3]. Tuttavia, casi di intossicazione segnalati in Giappone da gennaio 2024 legati all’assunzione di monacoline da riso rosso fermentato hanno sollevato preoccupazioni circa la sicurezza d’impiego delle stesse [4].

Le monacoline derivano dalla fermentazione del riso (Oryza sativa) da parte di alcuni lieviti (Monascus purpureus, M.pilosus, M.floridanus, M.ruber). In particolare, tra le monacoline, la monacolina K è chimicamente identica alla lovastatina, con la quale condivide in parte il profilo farmacocinetico, nonché l’inibizione reversibile dell’enzima 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) reduttasi. La differenza principale è che la lovastatina è somministrata come singolo principio attivo mentre la monacolina K è uno dei componenti dell’estratto, pertanto avranno una diversa biodisponibilità a parità di principio attivo assunto.

Da aprile 2002 a settembre sono state raccolte 52 segnalazioni riguardanti reazioni avverse da integratori alimentari a base di monacolina K da riso rosso fermentato (mialgia, aumento della creatina fosfochinasi, rabdomiolisi, danno epatico, reazioni gastrointestinali, reazioni cutanee). A Gennaio 2017 viene pubblicato online uno studio sul British journal of Clinical Pharmacology “Reazioni avverse agli integratori alimentari contenenti riso rosso fermentato: valutazione dei casi del sistema di sorveglianza italiano”. Da questa analisi emerge in pratica che il profilo di rischio del riso rosso fermentato è simile a quello delle statine [5].

Il 25 giugno 2018 l’Autorità ha adottato un parere scientifico sulla sicurezza delle monacoline nel riso rosso fermentato, ribadendo che la monacolina k in forma lattonica è identica alla lovastatina, e di conseguenza anche gli effetti avversi sono simili a quelli della lovastatina. Nel suo parere scientifico l’Autorità ha concluso che, quando utilizzate come integratori alimentari, le monacoline destano preoccupazioni significative in materia di sicurezza al livello d’uso di 10 mg/giorno e che sono stati segnalati singoli casi di reazioni avverse gravi per le monacoline da riso rosso fermentato a livelli di assunzione di appena 3 mg/giorno.

Ad oggi l’uso di monacolina K da riso rosso fermentato a livello pari o superiore a 3 mg per dose è stato vietato dal regolamento (UE) 2022/860 della Commissione, ed il suo impiego negli integratori alimentari è sottoposto alla sorveglianza dell’Unione (allegato III, parte C, regolamento (CE) n.1925/2006). Si raccomanda inoltre di evitare la somministrazione contemporanea di integratori a base di monacolina k e statine di sintesi e di non impiegare tali integratori fino ai 18 anni o oltre i 70 anni di età (per la popolazione anziana in particolare, a causa della probabile terapia polifarmacologica).

Considerato il metabolismo della monacolina K, che richiede una modificazione chimica catalizzata da un citocromo che converte la molecola in una forma biodisponibile, è necessario evitare la co-assunzione di riso rosso fermentato con farmaci che inibiscono il citocromo CYP3A4 (ciclosporina, verapamil, macrolidi…) o che seguono la stessa via metabolica [6].

Considerata la provenienza della materia prima (sud-est asiatico) è altresì fondamentale rivolgersi a produttori che garantiscano certificazioni affidabili di assenza di contaminanti, ed in particolare l’assenza di citrinina, un metabolita nefrotossico che si può sviluppare con la fermentazione mitotica del riso [7].

A Gennaio 2024 è stato segnalato in Giappone un caso di danno renale acuto da parte di un uomo di 62 anni che assumeva un integratore a base di riso rosso fermentato (di proprietà di Kobayashi Pharmaceuticals) da un anno e mezzo. Il paziente è stato ricoverato e sottoposto ad una biopsia renale, dalla quale sono emersi danni al tubulo prossimale; sebbene l’agente causale non sia stato identificato si pensa che una sostanza simile alla citrinina, prodotta da uno dei lieviti responsabili della fermentazione del riso rosso, abbia causato il danno renale [4].

Al 7 aprile 2024, in Giappone, gli integratori contenenti riso rosso fermentato forniti dalla casa farmaceutica Kobayashi Pharmaceutical sarebbero stati collegati a circa 3000 eventi pericolosi per la salute, tra cui 212 pazienti ricoverati in ospedale e 5 decessi, dovuti ad insufficienza renale acuta simile alla sindrome di Fanconi. Si ipotizza che questi eventi di nefrotossicità siano attribuibili alla contaminazione della materia prima con acido puberulico, la cui tossicità renale è stata dimostrata da un recente studio preclinico[8] e alla presenza della citrinina come prodotto di fermentazione[9]. Questo ha portato l’autorità sanitaria giapponese a raccomandare la sospensione dell’uso di prodotti a base di riso rosso fermentato della Kobayashi Pharmaceutical.

In Europa è stato pubblicato in Gazzetta ufficiale dell’Unione il Regolamento (UE) 2024/2041 che modifica il regolamento (UE) 432/2012 per quanto riguarda l’indicazione sulla salute della monacolina K da riso rosso fermentato; la commissione ha deciso di cancellare dall’elenco delle indicazioni sulla salute autorizzate la voce relativa alla monacolina K da riso rosso fermentato (ex Regolamento UE n.1924/2006, “La monacolina K del riso rosso contribuisce al mantenimento di livelli normali di colesterolo nel sangue”). Il suddetto regolamento entra in vigore il 19 agosto 2024 ed è direttamente applicabile in tutti gli stati membri. Con l’entrata in vigore del suddetto regolamento non possono più essere commercializzati alimenti funzionali con le indicazioni sulla salute che erano previste per la monacolina K.

Alla luce di tutto ciò si evince la necessità di rivalutare e monitorare il profilo di sicurezza delle monacoline da riso rosso fermentato. Considerata l’elevata incidenza delle patologie cardiovascolari e l’importanza dell’integrazione alimentare al fine di ridurre i rischi cardiovascolari TL PHARMA ha, da tempo, impiegato le proprie risorse ed offre delle alternative valide ai prodotti nutraceutici a base di monacolina in grado di superarne i relativi limiti di sicurezza, con il fine unico di garantire la salute di tutti in modo NATURALE, sviluppando ad oggi un forte know-how nell’ambito terapeutico cardiovascolare.

Integratori alimentari “Monacolina K-free” per il benessere cardiovascolare

Quello degli integratori per il benessere cardiovascolare è un mercato saturo e variegato, un mercato in cui portare l’innovazione ed acquisire fette di mercato con il proprio prodotto è una sfida ardua. La maggior parte degli integratori ha un effetto ipolipemizzante “multi meccanicistico”. Numerose aziende si sono trovate costrette a ritirare i propri prodotti sul mercato a base di monacolina k per uniformarli alla normativa vigente, in termini di dosaggio (dai 10 mg/die a <3 mg/die) e di indicazioni sulla salute riportate sulle etichette dei prodotti.

Già da diversi anni, in previsione della rivalutazione in merito alle indicazioni sulla salute della monacolina K da riso rosso fermentato, TL Pharma, grazie alla sua visione lungimirante, sviluppa gli integratori in ambito cardiovascolare impiegando ingredienti alternativi e validi per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo e per il benessere cardiocircolatorio. Il team R&D di TL PHARMA ha un forte know-how in ambito cardiovascolare e da tempo offre soluzioni alternative alla monacolina K. La missione di TL PHARMA è FARE SALUTE IN MODO SICURO E NATURALE.

 Le sostanze antiossidanti hanno di recente attirato l’attenzione in numerose aree terapeutiche, specialmente nell’ambito del benessere cardiovascolare. Da quando la scienza ha chiarito la funzione di tali sostanze nel nostro organismo, queste hanno via via assunto maggiore importanza ed esteso notevolmente il loro campo d’applicazione.

 Le sostanze antiossidanti sono in grado di neutralizzare i radicali liberi, proteggendo cellule, tessuti ed organi dallo stress ossidativo. I radicali liberi sono specie altamente reattive e instabili, dannose per il nostro organismo poiché uno stato di stress ossidativo persistente induce uno stato infiammatorio, indebolisce il sistema immunitario, accelera i processi di invecchiamento. Lo stress ossidativo è un promotore di disfunzione endoteliale che a sua volta è responsabile dell’insorgenza di aterosclerosi e di conseguenti disordini cardiovascolari.

Il team R&D di TL Pharma ha individuato una serie di sostanze di origine vegetale dalle note proprietà antiossidanti, ipolipemizzanti, ipoglicemizzanti, antinfiammatorie, le quali, formulate ad hoc in termini quali-quantitativi e nella più adeguata forma farmaceutica, in un approccio di grado PHARMA, garantiscono da una parte biodisponibilità, sicurezza ed efficacia nonché compliance del paziente, raggiungendo quella che è l’obiettivo di TL PHARMA, e dall’altra rappresentano un’opportunità, portando innovazione, competizione e prodotti di qualità sul mercato.

Il caso dei polifenoli

In ambito di prevenzione, i polifenoli rappresentano dei promettenti agenti cardioprotettivi. I polifenoli sono una categoria ampia di composti antiossidanti naturalmente prodotti dalle piante. Hanno attività antiossidante, antinfiammatoria e sono coinvolti nel metabolismo lipidico [10],[11]. Dati emersi di recente suggeriscono meccanismi attraverso i quali le sostanze polifenoliche possono modulare il metabolismo lipidico cellulare mitigando così la formazione di placche aterosclerotiche [12].

Bibliografia

[1]      H. E. Bays et al., “Obesity, dyslipidemia, and cardiovascular disease: A joint expert review from the Obesity Medicine Association and the National Lipid Association 2024,” Obesity Pillars, vol. 10, p. 100108, Jun. 2024, doi: 10.1016/j.obpill.2024.100108.

[2]      V. S. Nunes, G. da Silva Ferreira, and E. C. R. Quintão, “Cholesterol metabolism in aging simultaneously altered in liver and nervous system,” Aging, vol. 14, no. 3, pp. 1549–1561, Feb. 2022, doi: 10.18632/aging.203880.

[3]      “Cicero AFG. Riso rosso fermentato, monacolina K ed effetti pleiotropici. Recenti Prog Med 2018;109(2):e154-e157. doi 10.1701/2865.28917”.

[4]      K. Oda et al., “A case of acute kidney injury and Fanconi syndrome while taking multiple supplements, including Red Yeast Rice Cholesterol Help®,” CEN Case Rep, Jun. 2024, doi: 10.1007/s13730-024-00903-0.

[5]      G. Mazzanti, P. A. Moro, E. Raschi, R. Da Cas, and F. Menniti‐Ippolito, “Adverse reactions to dietary supplements containing red yeast rice: assessment of cases from the Italian surveillance system,” Br J Clin Pharmacol, vol. 83, no. 4, pp. 894–908, Apr. 2017, doi: 10.1111/bcp.13171.

[6]      A. Poli and F. Visioli, “Pharmacology of Nutraceuticals with Lipid Lowering Properties,” High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention, vol. 26, no. 2, pp. 113–118, Apr. 2019, doi: 10.1007/s40292-019-00311-x.

[7]      T. V. Rasheva, “Characterization of a non-pigment producing Monascus purpureus mutant strain,” Antonie Van Leeuwenhoek, vol. 83, no. 4, pp. 333–340, 2003, doi: 10.1023/A:1023360313459.

[8]      “https://www.mhlw.go.jp/content/001260641.pdf”.

[9]      T. Hashimoto, A. Ozaki, H. Hakariya, K. Takahashi, and T. Tanimoto, “The Beni-Koji scandal and Japan’s unique health food system,” The Lancet, vol. 403, no. 10441, pp. 2287–2288, May 2024, doi: 10.1016/S0140-6736(24)00882-1.

[10]    I. Rahman, S. K. Biswas, and P. A. Kirkham, “Regulation of inflammation and redox signaling by dietary polyphenols,” Biochem Pharmacol, vol. 72, no. 11, pp. 1439–1452, Nov. 2006, doi: 10.1016/j.bcp.2006.07.004.

[11]    E. T. Callcott, K. Thompson, P. Oli, C. L. Blanchard, and A. B. Santhakumar, “Coloured rice-derived polyphenols reduce lipid peroxidation and pro-inflammatory cytokines ex vivo,” Food Funct, vol. 9, no. 10, pp. 5169–5175, 2018, doi: 10.1039/C8FO01531G.

[12]    I. Zanotti et al., “Atheroprotective effects of (poly)phenols: a focus on cell cholesterol metabolism,” Food Funct, vol. 6, no. 1, pp. 13–31, 2015, doi: 10.1039/C4FO00670D.