Asse intestino-cervello e salute mentale:

un concetto emergente

A cura del Team R&D di TL Pharma

Sommario

Parole chiave
Abbreviazioni
Riassunto
Introduzione
Il microbiota intestinale
Stress, ansia e depressione
Asse intestino-cervello
L’intestino ed il cervello: due organi non così lontani
Gestione dei disturbi psichici: e se partissimo dalle disbiosi?
Bibliografia

Parole chiave: asse intestino-cervello, microbiota, salute mentale, disbiosi, psicobiotici

Abbreviazioni: SNC=Sistema Nervoso Centrale, GF=Germ Free, 5-HT=5-Idrossi Triptamina o Serotonina, STAI=State-Trait Anxiety Inventory.

Riassunto

La correlazione tra microbiota sano ed omeostasi dell’intero organismo è un concetto noto da diversi anni. Numerosi sono gli studi in cui si è osservata la capacità del microbiota di influenzare lo stato di salute di un determinato organo o distretto, ma poche sono le evidenze circa il meccanismo su cui si basa tale correlazione. Per questo, i ricercatori sono sempre più determinati a voler chiarire i meccanismi con cui i microbi che abitano il nostro intestino influenzino l’omeostasi del nostro organismo e viceversa. Le informazioni ed i risultati attuali non sono ancora sufficienti, ma promettenti, confermando che il mondo della ricerca si sta muovendo nella giusta direzione.

A catturare l’attenzione della comunità scientifica è la comunicazione bidirezionale esistente tra microbiota intestinale ed il cervello, nota come “asse intestino-cervello”, un concetto che si basa su un approccio multidisciplinare della neurogastroenterologia.

Stress, ansia e depressione sono accomunati dalla compromissione della salute mentale, con delle conseguenze sociali ed economiche piuttosto impattanti. È noto che le malattie infiammatorie intestinali, accompagnate da disbiosi, hanno un impatto non trascurabile sulla salute mentale. Comprendere il ruolo del microbiota nella salute mentale aiuterebbe a pianificare correttamente delle strategie preventive necessarie per ridurre l’incidenza di tali condizioni, riducendo inoltre l’utilizzo di farmaci ed il disagio sociale. Il ruolo della nutraceutica ancora una volta diventa indispensabile.

TL Pharma promette il suo impegno a comprendere con maggiore chiarezza il funzionamento dell’asse intestino-cervello, proponendo soluzioni innovative, sicure ed efficaci al fine di preservare l’eubiosi e l’omeostasi cerebrale, con la missione di fare salute in modo naturale.

Introduzione

La consapevolezza che esista una correlazione tra il microbiota intestinale ed il Sistema Nervoso Centrale risale, ormai, a diversi anni fa, ma la determinazione a voler comprendere e svelare il meccanismo con cui intestino e cervello si influenzino reciprocamente, al fine di mantenere una condizione omeostatica, è cresciuta notevolmente solo negli ultimi anni.

Già in uno studio clinico risalente al 1997 si intuì una correlazione tra l’intestino e la condizione di benessere mentale, in particolare si osservò un’elevata comorbilità di ansia e depressione nei soggetti con malattia infiammatoria intestinale, nei quali il microbiota risulta alterato. Nello studio erano stati reclutati soggetti sani e soggetti con malattie infiammatoria intestinali; tutti i soggetti erano stati poi sottoposti allo State-Trait Anxiety Inventory (STAI). Si era osservato che, soggetti affetti da morbo di Chron e colite ulcerosa mostravano uno stato d’ansia con una maggiore frequenza, rispetto a soggetti sani [1].

Ad oggi è noto che le malattie infiammatorie intestinali hanno un impatto non trascurabile sulla salute mentale: il numero di pazienti alle prese con malattie intestinali e che convive con un disturbo psicologico, è piuttosto elevato, e sia l’ansia che la depressione risultano più frequenti nelle fasi di riacutizzazione della malattia.

Il microbiota intestinale

Con il termine microbiota si intende l’insieme dei microrganismi (batteri, funghi, virus e protozoi) che vive in simbiosi con il nostro organismo: sulla pelle, nell’intestino, nel tratto genito-urinario, nelle mucose, e in diversi altri distretti [2]. Seppure il microbiota abbia una composizione comune in tutti gli individui, ognuno di noi ha, in realtà, una microflora unica e variabile, in quanto è influenzata da diversi fattori come l’alimentazione, lo stile di vita, l’assunzione o l’abuso di xenobiotici, una condizione patologica in corso o pregressa.

Il microbiota intestinale, o microflora intestinale, è il più importante “consorzio” di microrganismi del nostro corpo. Include il 70% di tutte le popolazioni microbiche dell’intero microbioma. Il microbiota e l’uomo si sono co-evoluti e sono reciprocamente co-dipendenti per la sopravvivenza [3]. Quello tra i microrganismi e l’uomo è un rapporto commensale in cui l’uomo garantisce ai microrganismi un ambiente favorevole alla loro proliferazione, ed in cambio i microrganismi procurano all’uomo determinate sostanze portando ad una vera e propria amplificazione dei geni funzionanti. Per fare un esempio, il microbiota è in grado di produrre e fornire sostanze che l’uomo non è in grado di produrre, come vitamine o enzimi utili per processi digestivi [4].

L’eubiosi rappresenta lo stato di equilibrio tra le specie microbiche intestinali, in cui i microrganismi “buoni” prevalgono su quelli “cattivi” e contribuiscono al benessere generale dell’organismo. Una corretta alimentazione ed uno stile di vita sano contribuiscono a mantenere l’eubiosi. Quando questo equilibrio viene meno, ad esempio a causa di cattive abitudini come abuso di sostanze, errata alimentazione, assunzione di farmaci ed in particolare di antibiotici, si va incontro ad una disbiosi.

La disbiosi della microflora intestinale è una condizione di alterata composizione dei microrganismi che popolano il nostro intestino, in cui viene meno l’equilibrio tra i microrganismi “buoni e cattivi”, portando a conseguenze come disturbi intestinali, infiammazione, o conseguenze ben più impattanti sullo stato di salute come disregolazione della risposta immunitaria.

E’ opportuno non sottovalutare le conseguenze di una disbiosi non trattata, poiché potrebbero sfociare in problematiche importanti, come patologie croniche infiammatorie, che si riflettono sullo stato di salute generale dell’individuo.

Stress, ansia e depressione

Lo stress è un meccanismo fisiologico di risposta a stimoli esterni, in cui si ha un aumento del rilascio di adrenalina e noradrenalina ed una maggiore produzione di cortisolo. La correlazione tra stress e microbiota è stata recentemente indagata in uno studio sui topi [5]. È stato osservato che topi sottoposti ad una condizione di stress avevano un microbiota alterato, e sembra essere coinvolta una ghiandola localizzata nella sottomucosa duodenale, la ghiandola di Brunner. La ghiandola rilascia una sostanza, la mucina, sotto lo stimolo diretto dell’amigdala tramite il nervo vago. La mucina è una sostanza fondamentale per la sopravvivenza di una specie microbica in particolare, i Lactobacilli.

In questo studio si è scoperto che, in condizione di stress, l’attività dell’amigdala viene inibita, e di conseguenza viene meno la stimolazione della ghiandola a rilasciare mucina, compromettendo l’eubiosi. Tali considerazioni derivano dal fatto che nei topi sottoposti ad esportazione chirurgica della ghiandola di Brunner, si è osservato un drastico calo dei Lactobacilli, con conseguente infiammazione intestinale [5].

L’ansia fisiologica è un’emozione “normale” in circostanza di pericolo, fa parte della reazione “lotta o fuggi” e che accomuna tutti noi di fronte ad uno stimolo pericoloso o minaccioso. L’ansia patologica è una malattia psichiatrica caratterizzata da una forte sensazione di angoscia, paura persistente e immotivata, e da uno stato emozionale alterato. Questo non permette all’individuo di affrontare il pericolo, il quale manifesta dei sintomi che possono essere psichici e/o somatici.

I sintomi della paura sono regolati dal circuito cerebrale che fa capo all’amigdala, un’importante regione del cervello definita come “archivio della memoria emozionale”. Diverse prove implicano l’influenza del microbiota sull’amigdala, e quindi l’influenza sull’eziologia di disturbi psichici. È stato osservato che topi GF (Germ Free), nonché privi di microbiota durante la maturazione dell’organismo, mostrano un comportamento alterato correlato all’ansia e un comportamento sociale compromesso. Analizzando le potenziali alterazioni del trascrittoma dell’amigdala si è osservato che l’amigdala in topi GF sia in uno stato di iperattività, coerente con una risposta allo stress più elevata [6].

L’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA), il sistema serotoninergico, noradrenergico, GABAergico e glutammatergico hanno un ruolo importante nella regolazione degli stati ansiosi. In particolare in un soggetto ansioso si manifesta un’ipofunzionalità del sistema serotoninergico e GABAergico, ed un’iperattività del sistema noradrenergico accompagnata dall’aumento di cortisolo come conseguenza dell’attivazione dell’asse HPA.

La depressione è una patologia psichiatrica caratterizzata da una duratura e persistente alterazione dell’umore, alla quale si accompagnano una serie di sintomi che investono la sfera emotivo-affettiva (l’individuo ha senso di colpa e di inadeguatezza), l’area neurovegetativa (alterazioni del ritmo sonno-veglia, dell’alimentazione), la sfera cognitiva (difficoltà nell’espressione verbale, alterazione dell’attenzione, difficoltà di concentrazione), in un quadro psicopatologico piuttosto complesso [7].

Anche in questo caso ci sono evidenze che un microbiota alterato possa correlare con tale condizione, in particolare è stato osservata una diversa abbondanza di generi microbici tra pazienti depressi e soggetti sani [8].

Asse intestino-cervello

Il termine “asse intestino-cervello” descrive il complesso sistema di comunicazione bidirezionale che esiste tra il SNC ed il tratto gastrointestinale, ed è un concetto che si basa sull’approccio multidisciplinare della neurogastroenterologia, in cui sono coinvolti i domini di gastroenterologia, psichiatria, microbiologia, farmacologia, immunologia e neuroscienze comportamentali [9].

Il microbiota intestinale è in grado di rilasciare sostanze o indurne la produzione, come ad esempio neurotrasmettitori e molecole segnale, che raggiungono numerosi distretti del nostro corpo attraverso la circolazione sanguigna, tra cui il cervello. Il microbiota influenza il sistema nervoso centrale, così come la nutrizione influenza la salute cerebrale. Sono sempre più crescenti le evidenze scientifiche a supporto della correlazione tra un microbiota integro ed il benessere mentale.

Il ruolo del microbiota sulla salute mentale è anche correlato alla capacità dei microrganismi di metabolizzare e rendere biodisponibili sostanze biologicamente attive introdotte con la dieta, come i polifenoli, noti per le loro numerose proprietà benefiche, tra cui quelle neuroprotettive. Sì è giunti alla considerazione che il microbiota intestinale svolge un ruolo chiave nella relazione tra polifenoli e cognizione attraverso l’asse intestino-cervello, poiché trasforma i polifenoli alimentari in metaboliti biologicamente attivi in ​​grado di attraversare la barriera emato-encefalica ed esercitare benefici per la salute cognitiva [10].

L’intestino ed il cervello: due organi non così lontani

Il microbiota potrebbe influenzare il SNC (Sistema Nervoso Centrale) attraverso la modulazione di ormoni e dei principali neurotrasmettitori intesi come small molecules. Basti pensare al fatto che alte concentrazioni di serotonina (5-HT) principale neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione dell’umore, si trovano nelle cellule cromaffini dell’intestino tenue e dello stomaco e che tale neurotrasmettitore viene prodotto in buona parte dalle cellule enterocromaffini della mucosa intestinale [11]. Inoltre sembra che il microbiota possa anche regolare la biosintesi di 5-HT nell’intestino [12].

Le vie di comunicazione tra l’intestino ed il cervello tramite il microbioma vengono via via svelate, ed includono il nervo vago, la segnalazione degli ormoni intestinali, il sistema immunitario, il metabolismo del triptofano e i metaboliti microbici come gli acidi grassi a catena corta. Il microbiota ha un’influenza critica sull’umore e sul comportamento; è stato implicato in una varietà di condizioni correlate allo stress, tra cui ansia, depressione e sindrome dell’intestino irritabile [13].

Alla luce di ciò possiamo dire che se in passato l’ansia veniva definita come disturbo funzionale, da venti anni a questa parte, con il progredire delle nuove scoperte, è opportuno rivalutarne la definizione e parlare dell’ansia come un disturbo dell’interazione tra intestino e cervello.

Gestione dei disturbi psichici: e se partissimo dalle disbiosi?

Sulla base delle considerazioni riportate in merito al microbiota e la salute mentale emerge che le disbiosi intestinali siano dei cofattori coinvolti in alcuni disturbi psichici, e da qui si apre nuova frontiera per la gestione dello stress, dell’ansia e della depressione: il concetto di psicobiotici ed un trattamento mirato all’asse intestino-microbiota-cervello. Gli psicobiotici rappresentano una classe di probiotici in grado di modulare una comunicazione bidirezionale tra cervello e intestino attraverso i neurotrasmettitori, intervenendo così su funzioni cognitive, apprendimento, processi mnemonici. L’obiettivo dei psicobiotici è raggiungere lo stato di eubiosi, che correla direttamente con il benessere psicologico.

Bibliografia

[1]      G. Addolorato, E. Capristo, G. F. Stefanini, and G. Gasbarrini, “Inflammatory Bowel Disease: A Study of the Association between Anxiety and Depression, Physical Morbidity, and Nutritional Status,” Scand J Gastroenterol, vol. 32, no. 10, pp. 1013–1021, Jan. 1997, doi: 10.3109/00365529709011218.

[2]      G. Berg et al., “Microbiome definition re-visited: old concepts and new challenges,” Microbiome, vol. 8, no. 1, p. 103, Dec. 2020, doi: 10.1186/s40168-020-00875-0.

[3]      S. R. Bordenstein and K. R. Theis, “Host Biology in Light of the Microbiome: Ten Principles of Holobionts and Hologenomes,” PLoS Biol, vol. 13, no. 8, p. e1002226, Aug. 2015, doi: 10.1371/journal.pbio.1002226.

[4]      R. E. Ley, D. A. Peterson, and J. I. Gordon, “Ecological and Evolutionary Forces Shaping Microbial Diversity in the Human Intestine,” Cell, vol. 124, no. 4, pp. 837–848, Feb. 2006, doi: 10.1016/j.cell.2006.02.017.

[5]      H. Chang et al., “Stress-sensitive neural circuits change the gut microbiome via duodenal glands.,” Cell, vol. 187, no. 19, pp. 5393-5412.e30, Sep. 2024, doi: 10.1016/j.cell.2024.07.019.

[6]      R. M. Stilling et al., “Microbes & neurodevelopment – Absence of microbiota during early life increases activity-related transcriptional pathways in the amygdala,” Brain Behav Immun, vol. 50, pp. 209–220, Nov. 2015, doi: 10.1016/j.bbi.2015.07.009.

[7]      M. Fava and K. S. Kendler, “Major Depressive Disorder,” Neuron, vol. 28, no. 2, pp. 335–341, Nov. 2000, doi: 10.1016/S0896-6273(00)00112-4.

[8]      J. Yang et al., “Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders,” Sci Adv, vol. 6, no. 49, Dec. 2020, doi: 10.1126/sciadv.aba8555.

[9]      S. Grenham, G. Clarke, J. F. Cryan, and T. G. Dinan, “Brain?Gut?Microbe Communication in Health and Disease,” Front Physiol, vol. 2, 2011, doi: 10.3389/fphys.2011.00094.

[10]    I. Domínguez-López, A. López-Yerena, A. Vallverdú-Queralt, M. Pallàs, R. M. Lamuela-Raventós, and M. Pérez, “From the gut to the brain: the long journey of phenolic compounds with neurocognitive effects,” Nutr Rev, Apr. 2024, doi: 10.1093/nutrit/nuae034.

[11]    M. M. Costedio, N. Hyman, and G. M. Mawe, “Serotonin and Its Role in Colonic Function and in Gastrointestinal Disorders,” Dis Colon Rectum, vol. 50, no. 3, pp. 376–388, Mar. 2007, doi: 10.1007/s10350-006-0763-3.

[12]    J. M. Yano et al., “Indigenous Bacteria from the Gut Microbiota Regulate Host Serotonin Biosynthesis,” Cell, vol. 161, no. 2, pp. 264–276, Apr. 2015, doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047.

[13]     J. A. Foster, L. Rinaman, and J. F. Cryan, “Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome,” Neurobiol Stress, vol. 7, pp. 124–136, Dec. 2017, doi: 10.1016/j.ynstr.2017.03.001.

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